Neovascularización en las lesiones
ateroscleróticas: ¿respuesta homeostática o
mecanismo de progresión de la enfermedad?
Pocas entidades patológicas humanas son tan
complejas y, por su trascendencia, han sido y
continúan siendo objeto de tanto esfuerzo
investigador como la aterosclerosis. El concepto
de que la disfunción endotelial y la ulterior
infiltración de la pared vascular por células
inflamatorias son los acontecimientos iniciales en
la aterogénesis está ampliamente aceptado, pero el
problema se complica a medida que se intenta
comprender la evolución de la enfermedad. Así, se
han identificado múltiples mediadores moleculares
involucrados a diferentes niveles en la
interacción entre los factores ambientales y la
proliferación o la muerte de las células dentro de
las lesiones, que determinan en último término su
progresión o inestabilización.
En relación con este aspecto, en la literatura
médica existen descripciones de la presencia de
pequeños vasos sanguíneos en la pared arterial
enferma que datan de hace más de un siglo, y hace
ya bastante tiempo que se ha sugerido que la
neovascularización podría desempeñar un papel en
la progresión de las lesiones ateroscleróticas.
Sin embargo, esta hipótesis ha recibido poca
atención hasta fechas recientes, en que la
identificación de algunos de los principales
factores involucrados en la angiogénesis, como el
factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF)
y el factor de crecimiento de fibroblastos, ha
permitido profundizar en el conocimiento de los
mecanismos y las consecuencias de la
neovascularización en las lesiones arteriales.
Asimismo, los últimos años han conocido un rápido
desarrollo de las investigaciones sobre la
aplicación de estos hallazgos para estimular el
desarrollo de nuevos vasos sanguíneos en tejidos
isquémicos mediante la administración directa de
factores de crecimiento o mediante transferencia
génica3 . Los prometedores resultados de estos
nuevos tratamientos en animales de laboratorio han
estimulado rápidamente su uso experimental en
humanos, lo que ha hecho aumentar sobremanera el
interés por conocer la posible relación entre la
angiogénesis y la progresión de la aterosclerosis.
En estudios previos se ha demostrado la expresión
de VEGF en lesiones ateroscleróticas coronarias
humanas a partir del análisis del material
extraído mediante aterectomía o del examen de
arterias procedentes de necropsias. Algunos
autores han descrito la expresión de VEGF en
secciones de arterias normales y han sugerido que
este factor de crecimiento podría tener una
función de mantenimiento y reparación del
endotelio luminal. Sin embargo, en otros estudios
sólo se ha detectado VEGF en las arterias enfermas
y, además, se ha observado que tanto la expresión
de este factor como la densidad de los neovasos
son mucho mayores en las lesiones ateroscleróticas
avanzadas que en las iniciales , lo cual podría
sugerir un efecto promotor del VEGF sobre la
neovascularización y la progresión de la
enfermedad. Además, dadas las acciones del VEGF
sobre la activación y migración de los monocitos,
la permeabilidad vascular y la expresión de factor
tisular, su distribución predominante en alguno de
estos estudios en los márgenes de la cápsula
fibrosa sugiere que también podría aumentar la
vulnerabilidad y la trombogenicidad de la placa.
El estudio de Juan-Babot et al, que se publica en
este número de Revista Española de Cardiología,
supone una contribución significativa al
conocimiento de la neovascularización y sus
posibles factores determinantes en las lesiones
ateroscleróticas humanas. En primer lugar, los
autores merecen ser felicitados por un trabajo
exhaustivo que ha incluido el examen de un gran
número de lesiones y el uso de múltiples técnicas,
tanto para el procesamiento de las muestras como
para su examen mediante histología convencional e
inmunohistoquímica, de cuya excelente calidad da
prueba la iconografía que ilustra el artículo.
Además, el estudio tiene un enfoque original y
atractivo, ya que se realizó en arterias
coronarias de pacientes, la mayoría varones,
sometidos a trasplante cardíaco. Esto permitió el
procesamiento inmediato de las muestras y evitó su
deterioro post mortem, un riesgo que se debe tener
en cuenta al interpretar los resultados de las
técnicas de inmunohistoquímica en los estudios
realizados sobre material necrópsico. El hecho de
que las muestras provengan de corazones extraídos
en una operación de trasplante explica que menos
de la mitad de los pacientes tuvieran cardiopatía
isquémica y que apenas hubiera diabéticos, como
reconocen los autores.
Como era de esperar, la mayoría de las lesiones
avanzadas se observaron en los pacientes con
miocardiopatía isquémica, mientras que aquellos
con miocardiopatía dilatada idiopática tenían
fundamentalmente lesiones tempranas. Con
independencia del diagnóstico de base, las
lesiones avanzadas se asociaron con una
prevalencia más elevada de hipertensión arterial y
dislipemia, así como con una mayor infiltración de
macrófagos y con un mayor contenido de lípidos.
Confirmando lo observado en los estudios
mencionados, no se observaron neovasos en las
arterias con engrosamiento intimal difuso o en las
lesiones tempranas, apareciendo éstos en las
lesiones intermedias y siendo mucho más frecuentes
en las avanzadas. La tinción de VEGF se colocalizó
principalmente con las células musculares lisas,
aunque también con las células endoteliales y
macrófagos, lo cual también concuerda con los
resultados de estudios previos. Aunque este punto
no se menciona específicamente, de la asociación
entre la expresión de VEGF y la presencia de
neovasos se deduce que la primera también se
relacionó directamente con el grado de lesión. Un
hallazgo interesante de este estudio es la
relación observada entre el contenido de neovasos
y la detección de trombina/protrombina, que
sugiere un posible papel de esta última en el
proceso angiogénico.
Por tanto, tras los resultados de este estudio
queda fuera de toda duda que la neovascularización
en las lesiones ateroscleróticas no es un fenómeno
universal, sino que su magnitud está en relación
directa con el grado de lesión. Como se ha
mencionado con anterioridad, la interpretación de
estos resultados no está tan clara. Por un lado,
la presencia de neovasos en las lesiones avanzadas
podría representar meramente un mecanismo
homeostático de mantenimiento del endotelio ante
el crecimiento de la lesión, además de formar
parte del proceso de organización y recanalización
de las lesiones oclusivas. Por otro lado, estos
resultados también podrían explicarse por un
efecto promotor de la neovascularización sobre la
progresión, o incluso la complicación, de las
lesiones. Esta segunda interpretación está apoyada
por los resultados de varios estudios recientes
realizados en diferentes modelos animales de
aterosclerosis, en los que la administración de
VEGF ha inducido el crecimiento de las lesiones,
mientras que la administración de inhibidores de
la angiogénesis ha tenido efectos favorables sobre
el contenido de macrófagos y la estabilidad de la
placa. En vista de estos resultados, y mientras no
se aclare definitivamente este punto, la
posibilidad de que la neovascularización tenga un
efecto promotor sobre la progresión de la
aterosclerosis supone un argumento más para
mantener, por ahora, una actitud de cautela ante
el uso de la terapia angiogénica en humanos.
Fuente: Revista Española de Cardiología www.revespcardiol.org
