Envejecimiento: Preocupación creciente
para el nuevo milenio
El crear líneas celulares mutantes, en las que
no estaba presente el gen TIN2, dio como
resultado la conservación de la longitud del
telómero con cada división de las células.
Sin embargo, el fenómeno de acortamiento de
las estructuras que protegen las terminaciones
cromosómicas no es el único relacionado con el
envejecimiento. Investigadores del
Departamento de Oncología Experimental del
Instituto Europeo de Oncología en Milán,
Italia y del Departamento de Genética Humana
del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center,
en Nueva York, lograron descifrar las
funciones de la proteína p66shc en
la inducción de apoptosis en células
envejecidas.
La molécula, una de tres proteínas codificadas
por el proto-oncogén SHC, común a todos los
mamíferos, es la encargada de activar procesos
de apoptosis cuando se acumulan en el interior
de las células radicales libres (figura 4).
Dichas sustancias aumentan con el transcurso
del tiempo o se generan ante estímulos nocivos
como la luz ultravioleta o agentes tóxicos
como el paraquat.
Figura 4.
Activación de factores inductores de apoptosis
por la proteína p66SHC ante la
acumulación de radicales libres.
El descubrimiento ocurrió luego de que los
autores del estudio crearan una línea de
ratones con una mutación específica que hace
que carezcan de la proteína. La cepa fue
sometida a diferentes tipos de injuria
celular, demostrándose que la acumulación de
radicales libres no inducía muerte de las
células. Una segunda etapa del experimento
consistió en un seguimiento de un grupo de
ratones nacidos en la misma fecha, 14 de los
cuales eran normales, 8 heterocigotos para el
gen que expresa p66shc y 15
homocigotos para la mutación. Al cabo de 28
meses, todos los animales del primer grupo
habían muerto, mientras que 3 de los
heterocigotos y 11 de los homocigotos aún
vivían. La comparación de la supervivencia de
cada grupo demostró que las cepas con la
mutación vivían en promedio 30% más que los
animales sin ella.
El trabajo italo-estadounidense es la primera
experiencia que logra identificar una mutación
genética específica que prolonga el rango de
vida en un animal superior. Otras
investigaciones han logrado el mismo efecto en
especies menores, con la diferencia de que las
mutaciones traen consigo graves consecuencias
sobre el metabolismo, mientras que los ratones
del estudio en mención completaron su ciclo de
vida sin mostrar efecto adverso alguno.
Los autores postulan como posible mecanismo de
acción para la prolongación de la vida, la
ausencia de activación de los procesos de
apoptosis, normalmente inducida por las vías
mediadas por Ras y c-fos a
través de la proteína p66shc ante
el efecto de radicales libres producidos por
el consumo celular de oxígeno. Investigaciones
futuras habrán de dictaminar si el hallazgo
tiene alguna utilidad práctica en la búsqueda
de la eterna juventud.
Mutaciones en la
mitocondria: otro mecanismo del deterioro
celular
Una tercera vía que altera progresivamente la
integridad celular, contribuyendo al deterioro
que acompaña al envejecimiento, es la
aparición de mutaciones en el genoma de las
mitocondrias. Dos vías han sido propuestas
para que los mencionados organelos participen
en este proceso. La primera está relacionada
indirectamente con la proteína p66shc,
pues consiste en la producción continuada de
superoxidantes relacionada con su función como
generador de energía de la célula. La segunda,
tiene que ver con el debilitamiento de esa
función, la cual es cada vez más escasa a
medida que transcurre el tiempo.
Es probable que la combinación de ambos
mecanismos contribuya al envejecimiento
celular, pero los cambios precisos que ocurren
en la mitocondría eran hasta hace muy poco
desconocidos. Un estudio conjunto entre
científicos del Instituto Tecnológico de
California, en Estados Unidos y la Universidad
de Milán, en Italia dio un paso en firme para
aclarar el misterio. Los investigadores
publicaron el resultado del análisis de ADN
mitocondrial llevado a cabo en varias etapas
del ciclo celular, demostrando que a medida
que transcurre el tiempo se van acumulando en
el genoma del organelo, una serie de
mutaciones específicas y constantes. El equipo
concluyó que el daño causado por dichas
lesiones puede llegar a ser extenso y que es
más evidente en una región específica que
controla la replicación del genoma.
Los autores postulan que los cambios podrían
estar asociados a una mayor liberación de
radicales libres o al decremento en la
producción de energía, pero admiten que no
pueden llegar a esa conclusión basados en el
sólo hallazgo de las mutaciones. La
confirmación de la relación entre uno y otro
evento debe darse con estudios posteriores.
Efectos del
envejecimiento sobre los diferentes sistemas
Los progresos en las técnicas disponibles para
el estudio de la biología molecular hacen
pensar que es posible en un futuro no muy
lejano, que los científicos logren armar el
rompecabezas del envejecimiento y encontrar
también las formas de modificarlo. Mientras
eso sucede, los clínicos han ido avanzando en
el reconocimiento de los cambios que los daños
celulares van ocasionando en los diferentes
sistemas.
El sistema respiratorio por ejemplo, se ve
afectado por la alteración del tejido
conectivo de soporte, dando lugar a un menor
tamaño de las vías respiratorias y a cambios
en la elasticidad del pulmón, disminución de
la capacidad de difusión de oxígeno del órgano
y un decremento en los volúmenes de flujo
espiratorio entre otras alteraciones. Estos
cambios se traducen en modificación de la
función pulmonar al variar los volúmenes en
relación con aquellos presentados en la
juventud (tabla 2).
En la práctica, dichos cambios resultan en una
limitación para el ejercicio pues la disminución
en la ventilación reduce la cantidad de oxígeno
disponible para el trabajo muscular. El estudio de
estas alteraciones ha encontrado la dificultad de
poder diferenciar los verdaderos cambios debidos a
la edad, de aquellos ocasionados por la exposición
acumulativa a elementos de la contaminación
ambiental.
Por este motivo, varios investigadores han
recalcado la necesidad de emplear modelos
animales, en los cuales los efectos del
envejecimiento aparecen más temprano, para el
estudio más confiable del efecto del paso del
tiempo sobre el aparato respiratorio.
Las modificaciones en el sistema cardiovascular,
son también evidentes a medida que transcurre el
tiempo. Una de las más notorias, el cambio en la
distensibilidad del árbol arterial, ha podido ser
estudiada de mejor manera gracias a los avances en
las técnicas de imágenes diagnósticas como la
ultrasonografía de alta resolución. El método
permite la valoración del diámetro de arterias de
grande, mediano y pequeño calibre, así como el
establecer el grosor de cada una de las capas que
las componen.
Investigadores franceses, haciendo uso de estos
avances, lograron determinar que el espesor de las
capas media e íntima aumenta con la edad en las
arterias de todo calibre, pero que estos cambios
modifican la distensibilidad sólo en aquellas de
mayor diámetro, mientras que las arterias
musculares no ven afectado dicho parámetro.
En el corazón, los cambios del envejecimiento se
resumen en una disminución progresiva de la
función de bomba en una forma directamente
proporcional a la edad. No obstante, estudios
llevados a cabo en el Reino Unido y Australia
demuestran que dichos cambios se presentan en
menor proporción en atletas que mantienen su
actividad física durante toda la vida, que en
sujetos que llevan una vida normal pero
sedentaria.
A la disminución de la capacidad para realizar
tareas físicas debida a los cambios de los
sistemas cardiovascular y respiratorio debe
agregarse la pérdida de masa magra que acompaña al
envejecimiento. Sin embargo, este último evento no
es una situación irreversible y está ligada a la
variación de peso del adulto a medida que
envejece. A esta conclusión llegó el doctor
Gilbert B. Forbes, de la Universidad de Rochester
en Estados Unidos, luego de estudiar el fenómeno
en una población de hombres adultos a los que
realizó seguimiento por más décadas. Halló el
doctor Forbes que la pérdida de masa magra era
menor en hombres que ganaban peso con la edad,
mayor en hombres que lo mantenían y mucho más
notoria en los que perdían peso a medida que
envejecían. El estudio, como es obvio, no sugiere
un aumento desmedido del peso corporal pues es
bien sabido que la obesidad es factor de riesgo de
muchas enfermedades y en particular de aquellas
que con más frecuencia aquejan al anciano. La
recomendación del autor es la de ganar un promedio
de 2.3 kg de peso por década de vida para mantener
así el peso magro. Otra recomendación para lograr
este propósito es la de ingerir una dieta que
contenga proteínas de origen animal pues este tipo
de alimentación mantiene mejor la masa muscular
que las dietas vegetarianas, según encontraron
investigadores de la Universidad de Arkansas, en
Estados Unidos, luego de un estudio realizado en
hombres de entre 51 y 69 años de edad.
Si bien es cierto que la pérdida de las funciones
físicas es motivo de preocupación para el ser
humano, también lo es, que la disminución de las
facultades mentales es la más temida de las
consecuencias de la vejez. Sobre la fisiopatología
del deterioro de las funciones neurológicas
asociadas a la edad existen aún muchos vacíos. Las
demencias y otros trastornos asociados siguen
siendo frecuentes entre la población de la tercera
edad. A pesar de ello, algunos avances recientes
han podido dar claves que pueden servir de
fundamento a tratamientos futuros. Un estudio
conjunto entre científicos de la Universidad de
Nueva York en Stony Brook y la Universidad de
Pennsylvania, logró demostrar que la actividad
dopaminérgica del cerebro, disminuida en el
paciente anciano, depende de la disponibilidad de
receptores D2 y qué, a medida que estos
disminuyen, el compromiso neurológico es más
profundo en las regiones temporal y del cíngulo.
Investigaciones en pacientes con Enfermedad de
Alzheimer, sugieren que los estrógenos pueden
tener un efecto protector sobre el daño cerebral
relacionado con el envejecimiento y en la
actualidad están en curso numerosos estudios
encaminados a determinar la utilidad terapéutica
del hallazgo.
Conclusiones
El envejecimiento es un fenómeno que ha intrigado
a la humanidad desde tiempos inmemoriales,
generando sentimientos y puntos de vista
encontrados. El proceso, que tiene bases
moleculares y celulares que hasta ahora están
siendo reveladas, afecta todos los sistemas del
organismo, dando lugar a cambios que predisponen a
un número amplio de enfermedades, las cuales son
tratadas en mayor detalle en otros apartes de la
presente edición (Medicina Familiar y
Terapéutica).
A medida que los individuos se hacen más viejos,
la sociedad como tal también envejece y va
presentando cambios que la afectan en los aspectos
social, económico y demográfico entre otros. Los
sistemas de salud de las diferentes naciones no
pueden ser ajenos a ello y deben prepararse para
responder al reto que supone atender una
proporción cada vez mayor de personas ancianas.
La destinación de mayores recursos económicos, la
investigación clínica y de laboratorio para
entender los mecanismos del envejecimiento y la
educación para que los jóvenes vean en el anciano
la imagen de su propio futuro, deben ser los
pilares sobre los cuales se edifique este cambio.
